septembre 2024

L’ivermectine comme antiviral à large spectre

Lire ailleurs / 30 septembre 2024

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L’ivermectine, une petite molécule lactone macrocyclique, approuvée par la Food and Drug Administration américaine pour les infections parasitaires, a fait l’objet d’une attention renouvelée au cours des huit dernières années en raison de son potentiel apparemment prometteur en tant qu’antiviral. Elle a été identifiée lors d’un criblage chimique à haut débit comme inhibant la reconnaissance de la protéine intégrase du virus de l’immunodéficience humaine-1 (VIH-1) de localisation nucléaire par le complexe d’importine hétérodimérique (IMP) α/β1 de l’hôte, et il a depuis été démontré qu’elle se lie directement à IMPα pour induire des changements conformationnels qui empêchent sa fonction normale de médiation de l’importation nucléaire de protéines virales et hôtes clés. De manière intéressante, les expériences de culture cellulaire montrent une action antivirale robuste contre le VIH-1, le virus de la dengue (DENV), le virus Zika, le virus du Nil occidental, le virus de l’encéphalite équine vénézuélienne, le virus Chikungunya, le virus de la pseudorage, l’adénovirus et le SRAS-CoV-2 (COVID-19). Des essais cliniques de phase III sur l’homme ont été réalisés pour le virus de la dengue et plus de 50 essais sont actuellement en cours dans le monde pour le virus du SRAS-CoV-2. Cette mini-analyse examine l’intérêt de l’ivermectine comme agent antiviral à large spectre dirigé contre l’hôte pour une série de virus, dont le SRAS-CoV-2.

1. Introduction

Le prix Nobel de médecine 2015 reconnaît la contribution fondamentale de Campbell et Ōmura en termes de « médicament miracle » ivermectine, une lactone macrocyclique 22,23-dihydroavermectine B produite par la bactérie Streptomyces avermitilis [ 1 ], comme nouveau traitement contre les « infections causées par des parasites ascaris » ; ceci aux côtés de Tu Youyou pour son travail fondamental sur l’artémisinine et le paludisme [ 2 ]. Découverte en 1975, l’ivermectine a été commercialisée avec succès à partir de 1981 pour des indications d’infection parasitaire chez les animaux, puis approuvée pour un usage humain pour une activité contre l’onchocercose (cécité des rivières) en 1987. Elle a depuis été utilisée avec succès pour traiter un certain nombre d’infestations humaines par des vers parasites responsables de la cécité des rivières/filariose, de la strongyloïdose/ascaridiase, d’ectoparasites responsables de la gale, de la pédiculose et de la rosacée [ 1 , 3 ]. Des applications plus récentes incluent la lutte contre les insectes médiateurs d’infection, tels que le paludisme [ 1 , 3 , 4 , 5 ]. L’ivermectine figure sur la liste modèle des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé [ 6 ].

Depuis 2012, de nombreux rapports ont fait état de propriétés antivirales de l’ivermectine [ 4 , 5 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ] contre un nombre croissant de virus à ARN, notamment le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)-1, la grippe, les flavirus tels que le virus de la dengue (DENV) et le virus Zika (ZIKV) et, plus particulièrement, le SARS-CoV-2 (COVID-19) [ 17 ]. Les preuves de son activité contre les virus à ADN sont plus limitées, mais englobent la pseudorage, le polyome et les adénovirus [ 18 , 19 , 20 ]. Français La base de l’activité antivirale à large spectre de l’ivermectine semble être liée au fait que l’ivermectine se lie à, et inhibe, le rôle de transport nucléaire de la protéine importine α (IMPα) de l’hôte [ 11 , 18 , 20 ], qui est connue pour servir de médiateur à l’importation nucléaire de diverses protéines virales et de facteurs clés de l’hôte, mais d’autres actions antivirales possibles de l’ivermectine ont été proposées (par exemple, [ 12 ]), y compris dans le cas du SARS-CoV-2 (par exemple, [ 21 , 22 ]). Cette mini-revue résumera le poids des preuves de l’activité antivirale à large spectre de l’ivermectine et la base de son activité dirigée contre l’IMPα à la lumière de la possibilité que l’ivermectine puisse être un antiviral d’une utilité critique dans la crise actuelle du SARS-CoV-2 [ 6 , 17 ].

2. L’ivermectine comme agent antiparasitaire approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis

Il est difficile de surestimer l’impact de l’ivermectine en tant qu’agent thérapeutique pour lutter contre diverses maladies parasitaires [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ]. Elle est administrée en une seule dose orale annuelle (par exemple, 150 ou 200 μg/kg, respectivement) pour traiter l’onchocercose et la strongyloïdose. La filariose lymphatique est traitée de la même manière dans les zones d’endémie avec une dose une fois par an (300-400 μg/kg), ou alternativement une dose biannuelle (150-200 μg/kg) [ 23 ]. Le mode d’action antiparasitaire documenté de l’ivermectine consiste à potentialiser la neurotransmission médiée par le GABA et à se lier aux canaux Cl ⁻ glutamate-dépendants des invertébrés pour provoquer la paralysie et la mort du parasite [ 24 ]. La sélectivité vient du fait que l’ivermectine ne pénètre pas facilement dans le système nerveux central (SNC) des mammifères, où le GABA fonctionne comme neurotransmetteur [ 24 ].

Des doses allant jusqu’à 2000 µg/kg sont bien tolérées chez les patients atteints d’infections parasitaires [ 23 , 25 ], l’analyse des 11 premières années d’administration massive d’ivermectine (Mectizan) à l’échelle mondiale indiquant une incidence cumulée d’un cas d’effet secondaire indésirable grave par million [ 4 , 26 ]. De même, bien que la résistance aux médicaments puisse survenir chez les animaux, aucune résistance n’a encore été confirmée chez l’homme depuis plus de 25 ans. Sur la base de ces éléments de preuve, l’ivermectine est incontestablement un agent antiparasitaire sûr et puissant susceptible d’être utilisé comme tel pendant longtemps dans le futur [ 1 , 4 ].

3. L’ivermectine comme agent de ciblage IMPα avec une activité antivirale

Le transport vers et depuis le noyau est essentiel au fonctionnement des cellules et des tissus eucaryotes, et joue un rôle clé dans l’infection virale, où une stratégie courante utilisée par les virus consiste à antagoniser la réponse antivirale cellulaire [ 14 , 27 ]. Les médiateurs dépendants du signal de ciblage de ce transport sont les membres de la superfamille de protéines IMP, dont il existe de multiples formes α et β [ 14 , 27 ]. La voie médiée par l’hétérodimère IMPα/β1 est la voie la mieux caractérisée par laquelle les protéines de l’hôte, y compris les membres des familles de transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT) et de facteurs de transcription NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of enabled B cells), pénètrent dans le noyau par des pores nucléaires intégrés à l’enveloppe nucléaire. Un grand nombre de protéines virales (par exemple, [ 27 , 28 ]) utilisent également cette voie (voirFigure 1), où IMPα dans l’hétérodimère IMPα/β1 joue le rôle d’adaptateur de reconnaissance du signal de ciblage spécifique, tandis qu’IMPβ1 joue les principaux rôles nucléaires de liaison/translocation à travers les pores nucléaires et de libération de la cargaison d’importation nucléaire dans le noyau (Figure 1) [ 27 ].

Figure 1

Schéma montrant le rôle de l’IMPα dans le transport nucléaire des protéines hôtes et virales, et le mécanisme d’inhibition par l’ivermectine. ( a ) Les protéines hôtes, telles que les membres des familles de facteurs de transcription STAT ou NF-κB, se localisent dans le noyau par l’action de l’hétérodimère IMPα/β1, où la région « IBB » (liaison IMPβ) de l’IMPα (ligne courbe verte) est liée par IMPβ1 pour permettre la reconnaissance de la cargaison par IMPα dans l’hétérodimère ; IMPβ1 assure ensuite le transport du complexe trimérique à travers le pore nucléaire (NPC, complexe de pore nucléaire) intégré dans l’enveloppe nucléaire (NE) dans le noyau. Ceci est suivi d’une libération dans le noyau pour permettre aux facteurs de transcription d’effectuer une fonction normale dans la régulation transcriptionnelle, y compris dans la réponse antivirale. IMPα ne peut assurer l’import nucléaire dans l’hétérodimère qu’avec IMPβ1. ( b ) En cas d’infection virale, des protéines virales spécifiques (par exemple, NS5 dans le cas du DENV, du ZIKV, du WNV) capables d’interagir avec IMPα utilisent l’hétérodimère IMPα/β1 pour accéder au noyau et antagoniser la réponse antivirale [ 14 , 27 , 28 ]. Ceci est essentiel pour permettre une production optimale de virus comme le montrent les études mutagènes et inhibitrices. Les protéines du SARS-CoV-2 qui peuvent accéder au noyau des cellules infectées n’ont pas été examinées (voir la section 3 ). ( c ) Le composé de ciblage de l’IMPα, l’ivermectine, se lie à l’IMPα (site de liaison représenté par une pastille rouge) à la fois dans l’hétérodimère IMPα/β pour le dissocier et à l’IMPα libre pour l’empêcher de se lier à l’IMPβ1, bloquant ainsi l’importation nucléaire de NS5 [ 11 ]. GW5074 (voirTableau 1) s’est avéré présenter un mécanisme similaire [ 29 ].

L’importance du ciblage nucléaire des protéines virales vers le noyau dans le cycle infectieux a été démontrée pour un certain nombre de virus. Les analyses mutagènes, par exemple, montrent que la reconnaissance spécifique par IMPα est essentielle à la localisation nucléaire de diverses protéines virales, telles que la protéine non structurale (NS) 5 du virus de la dengue (DENV) [ 30 ] ; de manière significative, le virus de la dengue, qui présente la même interaction réduite de NS5 avec IMPα, est fortement atténué, soulignant l’importance de l’interaction NS5-IMPα pour l’infection par la dengue. Comme cela a été démontré depuis en utilisant une gamme de petites molécules différentes, l’importance critique de cette interaction pour l’infection par la dengue est la base du fait que plusieurs petites molécules distinctes qui perturbent la reconnaissance de la protéine NS5 par IMPα sont capables de limiter l’infection par la dengue [ 7 , 8 , 11 , 29 , 31 ]. Français Dans le cas de l’ivermectine, cette activité s’étend à un grand nombre de virus différents (voir ci-dessous) [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ], y compris le SARS-CoV-2 [ 18 ]. Les protéines du SARS-CoV-2 qui peuvent accéder au noyau des cellules infectées n’ont pas été examinées en détail mais, en ce qui concerne les coronavirus apparentés, il a été démontré que la protéine ORF6 (Open Reading Frame 6) du SARS-CoV-1 se lie à IMPα [ 32 ], et il est connu que l’ORF4b du MERS-CoV (Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus) accède au noyau de manière dépendante du NLS [ 33 ]. Les recherches en cours permettront d’établir lesquels des ORF du SARS-CoV-2 peuvent jouer des rôles comparables et être des cibles potentielles de l’impact de l’ivermectine sur IMPα.

Nous avons identifié l’ivermectine en 2011 dans un criblage à haut débit de preuve de principe utilisant des protéines exprimées de manière recombinante et une bibliothèque de 1200 composés pour les inhibiteurs de la reconnaissance de l’intégrase du VIH-1 (IN) par IMPα/β1 [ 34 ] ; des inhibiteurs spécifiques ciblant directement IMPα/β1 (comme l’ivermectine) et non IN (comme le budénoside) ont été identifiés à l’aide d’une stratégie de contre-criblage imbriqué [ 34 , 35 ]. Parmi plusieurs composés confirmés ultérieurement comme étant actifs contre IMPα/β1 et possédant une activité antivirale en conséquence [ 7 , 14 , 29 , 36 ], l’ivermectine a été la mieux caractérisée à cet égard et s’est avérée avoir des activités à large spectre, dont un certain nombre sont résumées dansTableau 1. Il a été initialement démontré qu’il inhibait l’importation nucléaire non seulement de l’IN, mais aussi de l’antigène tumoral de grande taille du virus simien SV40 (T-ag) et d’autres cargaisons dépendantes de l’IMPα/β1 (mais pas de l’IMPβ1), ce qui est cohérent avec l’idée que l’IMPα (et non l’IN) est la cible directe [ 34 , 35 ]. Des travaux ultérieurs ont confirmé cela, avec la capacité de l’ivermectine à inhiber l’accumulation nucléaire de divers hôtes différents, y compris NF-kB p65 [ 37 ] et des protéines virales démontrées dans des systèmes cellulaires transfectés et infectés (voirTableau 1) [ 14 , 34 ]. La capacité de l’ivermectine à inhiber la liaison de l’IMPα aux protéines virales NS5 et T-ag a également été confirmée dans un contexte cellulaire en utilisant la technique de complémentation par fluorescence biomoléculaire [ 11 ].

Tableau 1

Propriétés in vitro des inhibiteurs d’IMPα avec effets antiviraux.

Composé	Action documentée sur IMPα ³	Antiviral contre ⁴	Concentration inhibitrice (dosage)/Réduction de ^{5 fois}
Ivermectine ¹	Inhibe l’interaction in vitro de l’IMPα avec le VIH-IN [ 34 ], DENV2 NS5 (1 μM) [ 7 , 11 ], T-ag [ 31 ], Hendra V (15 μM) [ 13 ], IMPβ1 (7 μM) [ 11 ] Inhibe l’interaction de l’IMPα avec T-ag et NS5 dans un contexte cellulaire tel que visualisé par BiFc quantitatif [ 11 ] Inhibe la CoIP des lysats cellulaires d’IMPα avec T-ag, Adenovirus EIA [ 20 ] Inhibe l’accumulation nucléaire dans un contexte cellulaire des protéines virales reconnues par IMPα/β1 mais pas par β1 telles que T-ag [ 7 , 16 ], DENV2 NS5 [ 7 ], VEEV Capsid [ 16 ], adénovirus E1A [ 20 ], PSV UL42 [ 18 ] ainsi que les cargaisons de l’hôte (voir [ 15 , 30 ]) Réduit la localisation nucléaire dans les cellules infectées de la capside du VEEV [ 9 ] et de l’adénovirus E1A [ 20 ]	Coronavirus SARS-CoV-2 VIH-1 (VSV-G-pseudotypé NL4-3.Luc.RE-HIV) VLP de la grippe (mutants d’échappement A/MxA de la grippe aviaire) Flavivirus : YFV (17D) DENV1 (EDEN-1) DENV2 (NGC) DENV2 (EDEN-2) DENV3 (EDEN-3) DENV4 (EDEN-4) WNV (NY99) WNV (MRM61C) ZIKV (Asie/Îles Cook/2014) Alphavirus : Virus du chikungunya (CHIKV-Rluc) Sindbis (HR) Virus de la forêt de Semliki VEEV (TC83) Hendra (virus Hendra/Australie/Cheval/1994) Virus à ADN Adénovirus (HAdV-C5) Adénovirus (HAdV-B3) Polyomavirus BK (BKPyV) Pseudorage	EC ₅₀ = 2,2/2,8 μM (qPCR/virus libéré/associé aux cellules) [ 17 ] 5000 fois 50 μM > 2 fois (luciférase) [ 7 ] 10 μM d’inhibition totale (luciférase) [ 10 ] EC ₅₀ = 5/0,5 nM (CPE/qPCR) [ 12 ] 3 μM > 50 000 fois (pfu) [ 15 ] EC ₅₀ = 2,3/3 μM (CFI, 2 hôtes) [ 8 ] EC ₅₀ = 0,7 μM (qPCR) [ 12 ] EC ₅₀ = 0,4/0,6 μM (pfu/qPCR) [ 11 ] 50 μM d’inhibition totale (pfu) [ 7 ] EC ₅₀ = 2,1/1,7 μM (CFI, 2 hôtes) [ 8 ] EC ₅₀ = 1,7 μM (CFI) [ 8 ] EC ₅₀ = 1,9 μM (CFI) [ 8 ] EC ₅₀ = 4 μM (qPCR) [ 12 ] EC ₅₀ = 1/0,5 μM (pfu/qPCR) [ 11 ] EC ₅₀ = 1,3/1,6 μM (pfu/qPCR) [ 11 ] EC ₅₀ = 1,9/0,6 μM (luciférase, 2 hôtes) 3 μM > 5000 fois (pfu) [ 15 ] 3 μM > 1000 fois (pfu) [ 15 ] 3 μM > 200 fois (pfu) [ 15 ] 1 μM environ 20 fois (pfu) [ 9 ] EC ₅₀ est. = 2 μM (TCID/luciférase) [ 13 ] EC ₅₀ = environ 2,5 μM ; 10 μM 20 fois (qPCR) [ 20 ] 10 μM environ 8 fois (qPCR) [ 20 ] EC ₅₀ est. 1,5 μM (PFU/CPE/qPCR) [ 19 ] EC ₅₀ est. environ 0,8 μM 1 000 fois [ 18 ]
Gossypol ²	Inhibe l’interaction in vitro de l’IMPα avec le virus Hendra V (10 μM) [ 14 ] Inhibe l’accumulation nucléaire de NS5 dans les cellules infectées par le WNV [ 36 ]	WNV (MRM61C) Hendra (virus Hendra/Australie/Cheval/1994)	10 μM 100 fois (pfu) [ 36 ] 10 μM (TCID/luciférase) [ 14 ]
GW5074	Inhibe l’interaction in vitro de IMPα avec DENV2 NS5 (5 μM) [ 29 ], Hendra (V 15 uM) [ 13 ], IMPβ1 (10 μM) [ 29 ] Inhibe l’accumulation nucléaire dans les cellules infectées par le DENV2 de NS5 [ 29 ]	DENV2 NGC ZIKV (Asie/Îles Cook/2014) WNV (MRM61C)	CE ₅₀ = 0,5/1 (pfu/PCR) [ 29 ] CE ₅₀ = 0,3/0,6 (pfu/PCR) [ 29 ] CE ₅₀ = 5/7 (pfu/PCR) [ 29 ]

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¹ Agent antiparasitaire à large spectre approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, notamment contre les infestations par les vers parasites et les ectoparasites responsables de la gale, de la pédiulose et de la rosacée [ 1 , 3 ]. ² Abandonné comme contraceptif masculin humain en raison d’effets secondaires [ 38 , 39 ]. ³ Inhibe l’activité hélicase (test basé sur FRET) du DENV2, du YFV et du WNV NS3 (IC ₅₀ 0,2–0,5 μM) [ 12 ]. ⁴ Les entrées entre parenthèses indiquent les souches/constructions virales utilisées. ⁵ Estimation estimée.

Français Bien que le ciblage de l’IMPα par l’ivermectine ait été clairement soutenu par de nombreuses années de recherche (voir également ci-dessous), la liaison directe à l’IMPα n’a été formellement démontrée que récemment à l’aide d’un ensemble de techniques biophysiques, notamment la thermostabilité, l’ultracentrifugation analytique et le dichroïsme circulaire (CD) [ 11 ]. Il est important de noter que les études CD/thermostabilité indiquent que la liaison de l’ivermectine par l’IMPα induit un changement structurel, qui est probablement la base de l’incapacité de l’IMPα à se lier aux cargaisons d’importation nucléaire virale. De manière frappante, le changement structurel semble également altérer l’hétérodimérisation de l’IMPα avec l’IMPβ1 [ 11 ] ; l’IMPα seul ne peut pas assurer la médiation de l’importation nucléaire, seulement dans l’hétérodimère avec l’IMPβ1. Ainsi, l’ivermectine inhibe l’importation nucléaire non seulement en empêchant la reconnaissance du signal par l’IMPα, mais aussi en garantissant que le complexe IMPα/β1 essentiel pour assurer la médiation du transport ultérieur à travers le pore nucléaire ne se forme pas. Il est intéressant de noter que GW5074 (voirTableau 1) semble avoir un mécanisme presque identique à celui de l’ivermectine pour se lier à IMPα afin d’induire des changements structurels qui empêchent à la fois la reconnaissance de la cargaison et l’interaction spécifique avec IMPβ1 [ 29 ] ; il n’existe pas de telles données pour le GSP (voirTableau 1), qui est censé avoir un impact sur le site de liaison NLS de l’IMPα et empêcher la reconnaissance de la cargaison plus directement (manuscrit en préparation).

4. L’ivermectine comme antiviral

Étant donné que de nombreux virus sont connus pour dépendre de l’importation nucléaire de protéines virales spécifiques dépendante de l’IMPα/β1 pour une infection robuste [ 14 , 27 , 28 ], il a été confirmé dans un ensemble d’études in vitro que l’ivermectine était active pour limiter l’infection par une gamme de différents virus à ARN [ 10 , 14 ], y compris le VIH-1 [ 7 ], le DENV (les quatre sérotypes) et les flavivirus apparentés [ 8 , 11 , 12 ], la grippe et les alphavirus tels que le virus de l’encéphalite équine vénézuélienne (VEEV) et le chikungunya [ 9 , 15 , 16 ] (voirTableau 1); il est également actif contre les virus à ADN [ 18 , 19 , 20 ]. Des études récentes indiquent qu’il s’agit d’un puissant inhibiteur du SARS-CoV-2 [ 17 ].

Un aspect frappant de cette activité antivirale est que, lorsqu’elle est déterminée, la CE ₅₀ pour l’inhibition virale telle qu’évaluée par une gamme de techniques différentes se situe dans la gamme basse des μM (voir colonne de droite,Tableau 1), ce qui s’aligne parfaitement avec son activité d’inhibition de la reconnaissance des cargaisons d’importation nucléaire virale par IMPα (voir en haut de la colonne de gauche,Tableau 1). L’implication claire est que le mécanisme d’inhibition de la production de virus infectieux dans le cas de tous les virus répertoriés dansTableau 1se fait en grande partie en ciblant IMPα pour empêcher son rôle dans l’import nucléaire, et des protéines virales en particulier (voirFigure 1). De manière significative, deux autres petites molécules (GW5074 et gossypol) qui semblent cibler IMPα de manière très similaire pour empêcher sa fonction d’importation nucléaire [ 29 ] ont des propriétés antivirales comparables [ 13 , 29 , 36 ], ce qui est cohérent avec l’idée que la protéine hôte IMPα est un contributeur clé à l’infection par un certain nombre de virus médicalement importants.

5. L’ivermectine comme antiviral en clinique

L’un des plus grands défis de la recherche antivirale, comme dans de nombreuses autres disciplines, est de passer des expériences en laboratoire aux études précliniques/cliniques, la question du dosage étant un véritable défi [ 6 ]. Cependant, il est important de souligner l’évidence dans ce contexte : les activités antivirales de l’ivermectine documentées dansTableau 1ont été obtenus à partir d’expériences de laboratoire impliquant en grande partie des multiplicités d’infection élevées, généralement non physiologiques, et des cultures de monocouches cellulaires, souvent de lignées cellulaires telles que les cellules Vero (rein de singe vert africain, altéré dans la production d’interféron α/β) qui ne sont pas cliniquement pertinentes. De toute évidence, les résultatsTableau 1car les valeurs EC ₅₀ faibles en μM ne doivent pas être interprétées au-delà du fait qu’elles révèlent une activité antivirale robuste et dose-dépendante dans le système de modèle cellulaire utilisé, et il serait naïf de s’efforcer d’obtenir des concentrations en μM d’ivermectine en clinique sur la base de ces valeurs.

Un élément clé à prendre en compte dans toute intervention clinique utilisant l’ivermectine est son mécanisme d’action dirigé vers l’hôte (IMPα). Les agents dirigés vers l’hôte qui ont un impact sur les activités cellulaires essentielles au bon fonctionnement doivent être testés avec prudence ; bien que l’ivermectine ait un profil de sécurité établi chez l’homme [ 23 , 25 ] et soit approuvée par la Food and Drug Administration américaine pour un certain nombre d’infections parasitaires [ 1 , 3 , 5 ], elle cible une fonction de l’hôte qui est incontestablement importante dans la réponse antivirale, et le titrage d’une grande partie du répertoire IMPα d’une cellule/d’un tissu/d’un organe est susceptible d’entraîner une toxicité. Dans cette optique, un agent dirigé vers l’hôte peut être un « élément déterminant » dans le traitement d’une infection virale, peut-être dans les premiers stades de l’infection ou même à titre prophylactique (voir section 6 ) pour maintenir la charge virale à un niveau bas afin que le système immunitaire de l’organisme ait la possibilité de monter une réponse antivirale complète [ 11 , 17 ].

Le véritable potentiel de l’ivermectine en tant qu’antiviral pour traiter l’infection ne peut bien sûr être démontré que dans le cadre d’études précliniques/cliniques. Les études précliniques comprennent un modèle de souris infectée par la pseudorage mortelle (PRV) qui a montré qu’une dose (0,2 mg/kg) 12 h après l’infection protégeait 50 % des souris, ce qui pouvait être porté à 60 % en administrant de l’ivermectine au moment de l’infection [ 18 ]. Outre les nombreux essais cliniques actuellement en cours sur le SARS-CoV-2 (voir ci-dessous), la seule autre étude rapportée jusqu’à présent concerne un essai de phase III sur l’infection par le virus de la dengue [ 40 ]. Près de 70 % de la population mondiale dans plus de 120 pays est actuellement menacée par des infections à flavivirus transmises par les moustiques, avec environ 100 millions d’infections symptomatiques par le virus de la dengue et jusqu’à 25 000 décès par an dus à la dengue hémorragique [ 41 , 42 ], malgré des programmes sophistiqués de lutte antivectorielle à grande échelle. Quant au virus ZIKV étroitement apparenté (à l’origine de grandes épidémies dans les Amériques en 2015/2016), la pénurie de traitements antiviraux et les difficultés à développer des vaccins efficaces entravent la lutte contre la maladie. Les données cliniques publiées sous forme préliminaire pour l’essai de phase III en Thaïlande [ 40 ] indiquent une activité antivirale ; une dose quotidienne (0,4 mg/kg) s’est avérée sûre et a une efficacité virologique, mais aucun bénéfice clinique clair n’a été signalé, potentiellement en raison du moment de l’intervention. Les auteurs ont conclu qu’une modification du schéma posologique était nécessaire pour garantir un bénéfice clinique [ 40 ]. Cette étude souligne à la fois le potentiel de l’ivermectine à réduire la charge virale dans un contexte clinique et met en évidence la complexité d’une intervention rapide et de schémas posologiques efficaces pour obtenir un réel bénéfice clinique sur le terrain.

6. Un traitement viable contre le SRAS-CoV-2 ?

Malgré les efforts déployés dans de nombreux domaines, la pandémie actuelle de SARS-CoV-2 a désormais éclipsé l’épidémie de grippe porcine en termes de nombre d’infections (approchant rapidement les 30 millions) et de décès (> 930 000) dans le monde. La recherche d’antiviraux contre le SARS-CoV-2 par le biais du réemploi de médicaments existants s’est avérée difficile (par exemple, voir [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 ]), l’un des aspects importants du réemploi étant le besoin perçu d’atteindre des niveaux thérapeutiques dans les poumons. La modélisation pharmacocinétique publiée basée à la fois sur les niveaux d’ivermectine atteignables dans le sérum humain à partir d’un dosage standard de traitement parasitaire et sur des expériences robustes sur de grands animaux où les niveaux pulmonaires d’ivermectine peuvent être mesurés, indique que les concentrations d’ivermectine sont 10 fois supérieures à la CE ₅₀ d’environ 2,5 μM indiquée par des expériences in vitro (Tableau 1) sont probablement réalisables dans les poumons dans le cas du SARS-CoV-2 [ 48 ] ; la modélisation basée sur différentes hypothèses prédit des valeurs plus faibles, mais souligne la stabilité à long terme de l’ivermectine dans les poumons (pendant plus de 30 jours) sur la base de données animales [ 49 ]. Il convient également de noter que des formulations liquides pour l’administration intraveineuse d’ivermectine à action prolongée ont été décrites, l’administration par aérosol étant également en cours de développement, pour permettre à l’administration d’ivermectine d’atteindre des concentrations encore plus élevées pour lutter contre le SARS-CoV-2, tandis que l’utilisation de l’ivermectine en association avec d’autres agents peut améliorer l’efficacité à des doses plus faibles.

Il existe actuellement plus de 50 essais dans le monde qui testent le bénéfice clinique de l’ivermectine pour traiter ou prévenir le SRAS-CoV-2 (voirTableau 2).

Tableau 2

Résumé des essais cliniques actuels utilisant l’ivermectine pour le SRAS-CoV-2.

	Titre, URL	Statut ¹	N ²	Interventions ³	Commencer	Emplacements
1	Effet de l’ivermectine sur la réplication du SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04381884	R	45	Ivermectine 0,6 mg/kg QD plus SC vs. SC	18.5.20	CEMIC, Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentine
2	Thérapie combinée à l’ivermectine et au nitazoxanide pour le traitement de la COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04360356	New York	100	Ivermectine 0,2 mg/kg une fois plus NZX 500 mg BID pendant 6 jours vs. SC	20.5.20	Université de Tanta, Égypte
3	Comparaison de l’ivermectine et du placebo pour le traitement des patients atteints de la forme légère à modérée de la COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04429711	R	100	Ivermectine 12–15 mg/jour pendant 3 jours vs. Placebo	12.5.20	Centre médical Sheba, Ramat-Gan, Israël
4	Hydroxychloroquine et ivermectine pour le traitement de l’infection à COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04391127	R	200	Ivermectine 12 mg (< 80 kg) ou 18 mg (> 80 kg) une fois contre HCQ 400 mg BID pendant 1 jour puis 200 mg BID pendant 4 jours contre placebo	4.5.20	José Manuel Arreola Guerra, Aguascalientes, Mexique
5	Efficacité de l’ivermectine chez les patients adultes atteints de la COVID-19 à un stade précoce. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04405843	New York	400	Ivermectine 0,3 mg/kg par jour pendant 5 jours vs. Placebo	20.6.20	Colombie
6	L’ivermectine dans le traitement des patients atteints de la COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04425707	R	100	Ivermectine (dose non indiquée) vs. SC vs. Ivermectine (dose non indiquée) plus SC	9.6.20	Hôpitaux d’isolement et de référence pour les patients atteints de COVID-19, Le Caire, Égypte
7	Efficacité et sécurité de l’ivermectine et de la doxycycline en association ou en IVE seule chez les patients infectés par la COVID-19 ; https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04407130	E	72	Ivermectine 0,2 mg/kg une fois plus 200 mg de DOC le jour 1 suivi de 100 mg de DOC deux fois par jour pendant 4 jours contre Ivermectine 0,2 mg/kg une fois par jour pendant 5 jours contre Placebo	16.6.20	Icddr, B, Dhaka, Bangladesh
8	Efficacité de l’ivermectine comme traitement d’appoint chez les patients atteints de la COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04343092	C	100	Ivermectin 0.2 mg/kg once weekly plus HCQ 400 mg QD plus ATM 500 mg QD vs. HCQ 400 mg QD plus ATM 500 mg QD	18.4.20	General Directorate of Medical City, Bagdad, Baghdad, Iraq
9	COVidIVERmectin: Ivermectin for Treatment of Covid-19 (COVER). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04438850	NY	102	Ivermectin 0.6 mg/kg QD for 5 days vs. Ivermectin 1.2 mg/kg QD for 5 days vs. Placebo	20.6.20	Negrar, Verona, Italy; Bologna, Italy; Milan, Italy; Rovereto, Italy; Turin, Italy; Barcelona, Spain; Madrid, Spain
10	Efficacy, Safety and Tolerability of Ivermectin in Subjects Infected With SARS-CoV-2 With or Without Symptoms (SILVERBULLET). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04407507	NY	66	Ivermectin 12 mg/day for 3 days plus paracetamol 500 mg QID for 14 days vs. Placebo plus paracetamol 500 mg QID for 14 days	20.6.20	Investigacion Biomedica para el Desarrollo de Farmacos S.A. de C.V., Mexico
11	Sars-CoV-2/COVID-19 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial (SAINT). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04390022	R	24	Ivermectin 0.4 mg/kg once vs. Placebo	14.5.20	Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Spain
12	A Comparative Study on Ivermectin and Hydroxychloroquine on the COVID19 Patients in Bangladesh. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04434144	C	116	Ivermectin 0.2 mg/kg once plus DOC 100 mg BID for 10 days vs. HCQ 400 mg day 1 then 200 mg BID for 9 days plus ATM 500 mg/day for 5 days	2.5.20	Chakoria Upazilla Health Complex, Cox’s Bazar, Bangladesh
13	Ivermectin vs Combined Hydroxychloroquine and Antiretroviral Drugs (ART) Among Asymptomatic COVID-19 Infection (IDRA-COVID19). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04435587	NY	80	Ivermectin 0,6 mg/kg daily for 3 days vs. HCQ 400 mg BID Day 1 then 200 mg BID for 4 days plus Darunavir/ritonavir (400 mg/100 mg) BID for 5 days	20.7.20	Siriraj Hospital, Bangkok Noi, Bangkok, Thailand
14	IVERMECTIN Aspirin Dexametasone and Enoxaparin as Treatment of Covid 19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04425863	A	100	Ivermectin 5 mg/mL oral to be repeated 1 week later (dose unlisted)	1.5.20	Hospital Eurnekian, Buenos Aires, Argentina
15	A Preventive Treatment for Migrant Workers at High-risk of Covid-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04446104	R	5000	Ivermectin 12 mg once vs. HCQ 400 mg day 1 then 200 mg/day for 42 days vs. Zinc 80 mg/day plus vitamin C 500 mg/day for 42 days vs. Povidone-iodine throat spray TID for 42 days vs. Vitamin C 500 mg/day for 42 days	13.5.20	Tuas South Dormitory, Singapore, Singapore
16	New Antiviral Drugs for Treatment of COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04392427	NY	100	Ivermectin (dose unlisted) plus NZX (dose unlisted) plus ribavirin 200 mg or 400 mg vs. Control (untreated)	20.5.20	Mansoura University, Mansoura, Select A State Or Province, Egypt
17	Early Treatment With Ivermectin and LosarTAN for Cancer Patients With COVID-19 Infection (TITAN). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04447235	NY	176	Ivermectin 12 mg once plus losartan 50 mg/day for 15 days vs. Placebo	20.7.20	Instituto do Cancer do Estado de SÃ£o Paulo, Brazil
18	Ivermectin in Treatment of COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04445311	R	100	Ivermectin daily (dose unlisted) for 3 days plus SC vs. SC	31.5.20	Waheed Shouman, Zagazig, Sharkia, Egypt
19	Efficacy of Ivermectin in COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04392713	R	100	Ivermectin 12 mg once plus SC vs. SC	15.4.20	Combined Military Hospital Lahore, Lahore, Punjab, Pakistan
20	Ivermectin and Doxycycine in COVID-19 Treatment. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04403555	NY	40	Ivermectin (dose unlisted) plus DOC (dose unlisted) vs. CQ (dose unlisted)	1.6.20	Sherief Abd-Elsalam, Tanta, Egypt
21	The Efficacy of Ivermectin and Nitazoxanide in COVID-19 Treatment. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04351347	R	300	Ivermectin (dose unlisted) vs. Ivermectin (dose unlisted) plus NZX (dose unlisted) vs. Ivermectin (dose unlisted) plus CQ (dose unlisted)	16.6.20	Tanta University, Tanta, Egypt
22	Prophylactic Ivermectin in COVID-19 Contacts. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04422561	C ⁴	304	Ivermectin 15 mg (40–60 kg), 18 mg (60–80 kg) or 24 mg (> 80 kg) per day, 2 doses 72 h apart vs. Control (untreated)	31.5.20	Zagazig University, Zagazig, Sharkia, Egypt
23	Max Ivermectin- COVID 19 Study Versus Standard of Care Treatment for COVID 19 Cases. A Pilot Study. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04373824	R	50	Ivermectin 0.2 mg/kg daily for 2 days plus SC vs. SC	25.4.20	Max Super Speciality hospital, Saket (A unit of Devki Devi Foundation), New Delhi, Delhi, India
24	A Study to Compare the Efficacy and Safety of Different Doses of Ivermectin for COVID-19 (IFORS) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04431466	NY	64	Ivermectin 0.1 mg/kg once vs. Ivermectin 0.1 mg/kg day 1 and repeated after 72 h vs. Ivermectin 0.2 m/kg once vs. Ivermectin 0.2 mg/kg day 1 and repeated after 72 h vs. SC	1.7.20	Hospital Univeristário da Universidade Federal de São Carlos (HU-UFSCar), São Carlos, São Paulo, Brazil
25	Novel Agents for Treatment of High-risk COVID-19 Positive Patients https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04374019	R	240	Ivermectin 12 mg (<75 kg) or 15 mg (>75 kg) daily for 2 days vs. HCQ 600 mg/day for 14 days plus ATM 500 mg day 1 then 250 mg/day for 4 days vs. Camostat Mesilate 200 mg TID for 14 days vs. Artemesia annua 50 mg TID for 14 days	1.5.20	University of Kentucky Markey Cancer Center, Lexington, Kentucky, United States
26	Ivermectin-Azithromycin-Cholecalciferol (IvAzCol) Combination Therapy for COVID-19 (IvAzCol) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04399746	R	30	Ivermectin 6 mg/day on days 0, 1, 7 and 8 plus ATM 500 mg/day 4 days plus Cholecalciferol 400 IU BID for 30 days vs. Control (untreated)	15.3.20	Outpatient treatment, Mexico City, Mexico
27	USEFULNESS of Topic Ivermectin and Carrageenan to Prevent Contagion of Covid 19 (IVERCAR) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04425850	A ⁵	1195	Ivermectin (topical for oral mucosae) plus iota carrageenan (topical for oral mucosae) 5 times per day plus PPE vs. PPE only	1.6.20	Hospital Eurnekian, Buenos Aires, Argentina
28	Novel Regimens in COVID-19 Treatment https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04382846	NY	80	Ivermectin plus CQ (dose unlisted) vs. Ivermectin plus NZX (dose unlisted) vs. Ivermectin plus NZX plus ATM (dose unlisted) vs. NZX and ATM (dose unlisted)	8.5.20	Tanta University, Egypt
29	Anti-Androgen Treatment for COVID-19 https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04446429	NY	254	Ivermectin 0.2 mg/kg QD plus ATM 500 mg QD vs. Ivermectin 0.2 mg/kg QD plus ATM 500 mg QD plus Dutasteride 0.5 mg QD	26.6.20	Corpometria Institute, Brasilia, Brazil
30	A Real-life Experience on Treatment of Patients With COVID 19 https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04345419	R	120	Ivermectin (dose unlisted) vs. CQ (dose unlisted) vs. Favipiravir (dose unlisted) vs. NZX (dose unlisted) vs. Niclosamide (dose unlisted) vs. other drugs (oseltamivir or combination of above, dose unlisted)	16.6.20	Tanta university hospital, Tanta, Egypt
31	Worldwide Trends on COVID-19 Research After the Declaration of COVID-19 Pandemic (observational) https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04460547	NY	200	Completed interventional vs. completed observational studies on Ivermectin, Convalescent Plasma, HCQ, DAS181, or Interferon 1A	25.7.20	Qassim University, Saudi Arabia
32	Trial of Combination Therapy to Treat COVID-19 Infection https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04482686	NY	300	Ivermectin (dose unlisted) day 1 and 4 plus DOC (dose unlisted) for 10 days plus Zinc for 10 days plus Vitamin D3 for 10 days plus Vitamin C for 10 days vs. Placebo	22.7.20	ProgenaBiome, California, USA
33	Randomised clinical trial of ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001994-66/ES	O	266	Ivermectin (dose unlisted) vs. Placebo	8.5.20	Fundació Assistencial Mútua Terrassa, Spain
34	Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study investigating efficacy, safety and tolerability of ivermectin HUVE-19 in patients with proven SARS-CoV-2 infection (COVID-19) and manifested clinical symptoms. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002091-12/BG	O	120	Ivermectin 0.4 mg/kg plus SC vs. Placebo plus SC	5.5.20	Bulgaria (9 sites)
35	Efficacy of hydroxychloroquine, ciclesonide and ivermectin in treatment of moderate covid-19 illness: an open-label randomised controlled study (EHYCIVER-COVID) http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/024948	NY	120	Ivermectin 12 mg/day for 7 days vs. Ciclesonide 0.2 mg/kg BID for 7 days vs. HCQ 400 mg BID Day 1 then 200 mg BID for 6 days vs. SC	15.5.20	New Delhi, India
36	A Phase IIB open label randomized controlled trial to evaluate the efficacy and safety of Ivermectin in reducing viral loads in patients with hematological disorders who are admitted with COVID 19 infection http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025068	NY	50	Ivermectin 3 mg (15–24 kg) or 6 mg (25–35 kg) or 9 mg (36–50 kg) or 12 mg (51–65 kg) or 15 mg (66–79 kg) or 0.2 mg/kg (80 kg) once vs. SC	27.5.20	Christian Medical College Vellore, TAMIL NADU, India
37	Interventional study to assess the efficacy of Ivermectin with standard of care treatment versus standard of care in patients of COVID-19 at R D Gardi Medical College, Ujjain, India http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025224	NY	50	Ivermectin 12 mg/day for 2 days plus SC vs. SC	24.5.20	R D Gardi Medical College, Ujjain, Madhya Pradesh, India
38	Study to assess the efficacy of Ivermectin as prophylaxis of COVID 19 among health care workers and COVID 19 contacts in Ujjain, India; http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025333	NY	2000	Ivermectin 12 mg/day (adult) or 6 mg/day (children) for 2 days vs. Control	27.5.20	R D Gardi Medical College, Ujjain, Madhya Pradesh, India
39	Randomised Controlled Trial of Ivermectin in hospitalised patients with COVID19 (RIVET-COV). http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/026001	NY	60	Ivermectin single dosing of 0.2 mg/kg vs. Ivermectin 0.4 mg/kg vs. Ivermectin 0.8 mg/kg vs. Ivermectin 1.6 mg/kg vs. Ivermectin 2 mg/kg vs. SC	25.6.20	New Delhi, India
40	A Prospective, randomized, single centred, open labelled, two arm, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety of Ivermectin drug in patients infected with SARS-CoV-2 virus; http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/025960	NY	100	Ivermectin 12 mg/day for 3 days vs. SC	18.6.20	Symbiosis University Hospital and Research Centre, Maharashtra, India
41	A Clinical Trial to Study the Efficacy of “Ivermectin” in the prevention of Covid-19. A Single Arm Study. http://ctri.nic.in/ClinicaltrialsCTRI/2020/04/026232	NY	50	Ivermectin 0.2 mg/kg once	10.7.20	DVFM, Andhra Pradesh, India
42	Ivermectin Nasal Spray for COVID19 Patients. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04510233	NY	60	Ivermectin nasal spray (1 mL) in each nostril BID vs. Ivermectin oral (6 mg) TID vs. SC	10.8.20	Tanta University, Tanta, Egypt
43	Outpatient use of ivermectin in COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04530474	NY	200	Ivermectin 0.15–0.2 mg/kg (max 12 mg) once vs. Placebo	26.8.20	Temple University Hospital, Philadelphia, USA
44	Ivermectin to prevent hospitilizations in COIVD-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04529525	R	500	Ivermectin 12 mg (48–80 kg) or 18 mg (80–110 kg) or 24 mg (>100 kg) at inclusion and again at 24h vs. Placebo	21.8.20	Ministry of Public Health, Province of Corrientes, Argentina
45	Clinical trial of ivermectin plus doxycycline for the treatment of confirmed Covid-19 infection. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04523831	R	400	Ivermectin 6 mg and doxycycline 100 mg BID for 5 days vs. Placebo	19.8.20	Dhaka Medical College, Dhaka Bangladesh
46	Pilot study to evaluate the potential of ivermectin to reduce COVID-19 transmission. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001474-29/ES	O	24	Ivermectin (dose unlisted) vs. Placebo	8.5.20	Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain
47	Dose-Finding study of Ivermectin treatment on patients infected with Covid-19: A clinical trial. https://en.irct.ir/trial/47012	A	125	Ivermectin 0.2 mg/kg single dose plus SC vs. Ivermectin 0.2 mg/kg day 1, 2, 5 plus SC vs. Placebo plus SC vs. Ivermectin 0.4 mg/kg day 1 and 0.2 mg/kg day 2, 5 vs. SC	4.5.20	Qazvin University of Medical Sciences, Qazvin, Iran
48	In vivo use of ivermectin (IVR) for treatment for corona virus infected patients: a randomized controlled trial. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=54707	NY	60	Ivermectin single dose 0.2 mg/kg vs. Placebo	10.6.20	Rayak Hospital, Riyaq, Lebanon
49	A randomized clinical trial study, comparison of the therapeutic effects of Ivermectin, Kaletra and Chloroquine with Kaletra and Chloroquine in the treatment of patients with coronavirus 2019 (COVID-19). http://en.irct.ir/trial/48444	A	60	Ivermectin 0.15–0.2 mg/kg single dose day 1 plus HCQ 200 mg day 1 plus Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg days 2–6 vs. HCQ 200 mg day 1 plus Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg days 2-6	30.5.20	Ahvaz Razi Hospital, Ahvaz, Iran
50	A double-blind clinical trial to repurpose and assess the efficacy and safety of ivermectin in COVID-19. http://isrctn.com/ISRCTN40302986	R	45	Ivermectin 6 mg every 3.5 days for 2 weeks vs. Ivermectin 12 mg every 3.5 days for 2 weeks vs. Placebo	23.4.20	Lagos University Teaching Hospital, Lagos, Nigeria
51	Effectiveness of Ivermectin in the Treatment of Coronavirus Infection in Patients admitted to Educational Hospitals of Mazandaran in 2020. https://en.irct.ir/trial/49174	R	60	Ivermectin 0.2 mg/kg once plus SC vs. SC	21.5.20	Bouali Hospital, Sari, Iran
52	Subcutaneous Ivermectin in Combination With and Without Oral Zinc and Nigella Sativa: a Placebo Randomized Control Trial on Mild to Moderate COVID-19 Patients. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04472585	R	40	Ivermectine 0,2 mg/kg injection sous-cutanée tous les 2 jours plus SC vs. Ivermectine 0,2 mg/kg injection sous-cutanée tous les 2 jours plus 80 mg/kg Nigella Sativa orale QD plus SC vs. Ivermectine 0,2 mg/kg injection sous-cutanée tous les 2 jours plus 20 mg Sulfate de zinc oral TID plus SC vs. Placebo plus SC	14.7.20	Hôpital Cheikh Zayed, Lahore, Pakistan
53	Étude pragmatique « CORIVER » : l’ivermectine comme traitement antiviral pour les patients infectés par le SARS-COV2 (COVID-19). https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001971-33/ES	O	45	Ivermectine 0,2–0,4 mg/kg (régime non répertorié) vs. HCQ 400 mg vs. ATM 500 mg vs. Placebo	22.7.20	Hôpital universitaire Virgen de las Nieves, Grenade, Espagne
54	Efficacité et sécurité de l’ivermectine pour la prévention de l’infection par le Covid-19 chez le personnel de santé colombien à tous les niveaux de soins, pendant la pandémie de 2020 : un essai clinique contrôlé randomisé. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04527211	New York	550	Ivermectine 0,2 mg/kg par semaine pendant 7 semaines vs. Placebo	7.9.20	Université pontificale Javeriana, Valle Del Cauca, Colombie

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¹ R, Recrutement, NY, Pas encore de recrutement, A, Actif ne recrutant pas, C, Terminé, E, Inscription sur invitation, O, en cours ² Nombre de patients ³ SC, soins standard, QD, une fois par jour, BID, deux fois par jour, QID, 4 fois par jour, TID, 3 fois par jour, EPI, équipement de protection individuelle, vs. versus, HCQ, hydroxychloroquine (l’approbation de la Food and Drug Administration américaine a été annulée pour la COVID-19) [ 44 , 45 ] ; DOC, doxycycline ; CQ, chloroquine, ATM, Azithromycine, NZX, Nanozoxide ⁴ Les données brutes pour les contacts familiaux étroits asymptomatiques de patients COVID confirmés montrent que 2 doses d’ivermectine à 72 h d’intervalle ont entraîné la déclaration de symptômes d’infection par le SRAS-CoV-2 chez seulement 7,4 % des 203 sujets, contrairement aux sujets témoins non traités, dont 58,4 % ont signalé des symptômes ; preuve de prophylaxie. ^Les résultats préliminaires pour 1195 sujets sont compatibles avec la prophylaxie [ 50 ].

Il s’agit notamment de variations sur les thérapies combinées (voir [ 51 , 52 ]), les schémas posologiques et les protocoles prophylactiques. En ce qui concerne ce dernier, les résultats préliminaires de l’étude NCT04422561 récemment achevée (Tableau 2, n° 22), qui examine les contacts familiaux asymptomatiques de patients COVID confirmés, montrent que deux doses d’ivermectine à 72 heures d’intervalle entraînent seulement 7,4 % des 203 sujets signalant des symptômes d’infection par le SRAS-CoV-2, ce qui contraste fortement avec les sujets témoins non traités, dont 58,4 % ont signalé des symptômes, soulignant le potentiel de l’ivermectine comme prophylactique. Il faut espérer que les résultats des essais cliniques randomisés rigoureux répertoriés dansTableau 2Des études seront menées dans les prochains mois pour prouver que l’ivermectine est « la solution idéale » pour traiter ou non l’infection par la COVID-19. Dans ce contexte, il convient de noter que l’ivermectine a déjà été approuvée pour le traitement du SRAS-CoV-2 chez l’homme par la République du Pérou [ 53 ] et dans la région du nord-est de Beni en Bolivie [ 54 ].

7. Conclusions

Une réponse instinctive lors du développement d’agents antiviraux est de s’efforcer d’obtenir une spécificité élevée, ce qui rend l’idée d’agents ciblant spécifiquement un composant ou une fonction virale particulière attrayante, car, idéalement, ils évitent la possibilité d’impacter la fonction de l’hôte. Cependant, la forte propension des génomes viraux, et en particulier ceux des virus à ARN, à muter et à évoluer signifie que la sélection pour la résistance peut être trop répandue (par exemple, pour le VIH). Il est important de noter que la spécificité élevée d’un agent pour un virus particulier signifie également inévitablement que son utilité contre un virus distinct peut être limitée ou inexistante. Ainsi, il n’est pas surprenant que des antiviraux réutilisés actifs contre la grippe ou le VIH, par exemple, puissent s’avérer efficaces contre des flavivirus ou des coronavirus éloignés.

En revanche, les antiviraux dirigés vers l’hôte peuvent être réutilisés plus facilement, tant que les virus en question s’appuient sur la même voie/fonction de l’hôte pour une infection robuste, simplement parce que la voie/fonction de l’hôte ciblée est la même [ 14 , 28 ]. Bien que la complication potentielle ici soit le tropisme tissulaire viral (par exemple, le sang ou le poumon dans le cas d’infections virales systémiques ou respiratoires) et les considérations pharmacocinétiques qui l’accompagnent, la sélection de la résistance virale est largement contournée dans ce scénario. Tant que la toxicité n’est pas un problème, les agents dirigés vers l’hôte ont ainsi le potentiel d’être de véritables agents à large spectre contre divers virus différents qui s’appuient sur une voie hôte commune. Le fait que tant de virus s’appuient sur l’importation nucléaire dépendante de l’IMPα/β1 pour une infection robuste ([ 14 , 27 , 28 ] et voir ci-dessus) signifie que les agents ciblant cette voie ont un véritable potentiel pour être des antiviraux à large spectre. Après des décennies d’utilisation sur le terrain, l’ivermectine « répond clairement aux critères » en termes de sécurité humaine, mais il faudra attendre les prochains mois pour savoir si elle sera la molécule qui prouvera ce principe, d’une manière ou d’une autre, pour savoir sans équivoque dans le cas du SRAS-CoV-2.

Remerciements

Nous remercions Andrew Owen (Université de Liverpool, Royaume-Uni), Anudeep Talagavadi Channaiah (Topiwala National Medical College et BYL Nair Charitable Hospital, Inde) et Joe Mymryk (Université de Western Ontario, Ontario) pour avoir partagé leurs publications récentes.

Abréviations

VIH-1, virus de l’immunodéficience humaine ; VLP, particule de type viral ; PSV, virus de la pseudorage ; T-ag, grand antigène T du SV40 ; VSV-G, glycoprotéine du virus de la stomatite vésiculaire ; YFV (virus de la fièvre jaune) ; WNV, virus du Nil occidental ; DENV, virus de la dengue ; ZIKV, virus Zika ; VEEV, virus de l’encéphalite équine vénézuélienne ; PCR, réaction en chaîne par polymérase (génomes viraux) ; CPE, effet cytopathogène (cellule hôte) ; pfu, unités formant des plaques (virus infectieux) ; CFI, test de fluorescence cellulaire (immunomarquage du virus) ; TCID, dose infectieuse en culture tissulaire (estimation de la charge virale basée sur le CPE).

Contributions des auteurs

Conceptualisation : DAJ ; rédaction — préparation de la version originale : DAJ, KMW ; rédaction — révision et édition : DAJ, KMW Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement

Les auteurs reconnaissent le soutien financier du National Health and Medical Research Council Australia (Senior Principal Research Fellowship APP1002486/APP1103050) au DAJ

Conflits d’intérêts

Nous confirmons qu’il n’y a aucun conflit d’intérêt associé à cette publication, ni aucun soutien financier significatif à ce travail qui aurait pu influencer son résultat.

Références

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Supers médecins : insensibles au covid et indemnes des potentiels effets secondaires des vaccins

Lire ailleurs / 28 septembre 2024

Par Gérard Maudrux
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Des professions ont été plus exposées que d’autres au covid. Parmi celles-ci, les professions de santé, qui ont été amenées à côtoyer plusieurs patients contaminés tous les jours, pendant des mois. Il est logique que ces professions aient été plus contaminées et aient payé un plus lourd tribut que d’autres dans cette épidémie, d’autant plus que la protection de ces professions a été complètement négligée par les autorités.

La Caisse de Retraite des Médecins de France (CARMF) publie chaque année son rapport d’activité assorti des dernières statistiques. J’attendais avec impatience les derniers chiffres pour faire le bilan de cette épidémie dans cette profession, la plus exposée face à la maladie et face aux effets indésirables possibles des vaccins, parfois graves voire mortels, car en théorie vaccinée à 100 %.

Dès le début de la crise, avec le président de la caisse, nous avions pensé qu’il était intéressant de suivre de près cette profession, savoir combien attrapaient la maladie, qui prenait quoi comme traitement et quels en étaient les résultats. Tous étaient bien placés pour remplir de bons dossiers, et la caisse était également bien placée pour colliger tous ces dossiers, recevant en premier toute déclaration d’affection nécessitant un arrêt de travail.

Malheureusement ce désir de connaissance de ce qui pouvait se faire à l’heure où il n’y avait pas de traitement connu, n’était pas partagé par tous. Une demande avait été faite le 24 mars 2020 au ministre qui n’a pas répondu, pas plus qu’il n’a répondu à la relance du 3 avril, alors que dans le même temps il répondait favorablement à un de ses amis neurologue grenoblois pour la prise d’hydroxychloroquine. L’Ordre des médecins, informé par politesse, a eu une réponse immédiate défavorable. Il ne fallait donc pas savoir ce qui pouvait donner des résultats positifs, et grande nouveauté en médecine, cacher ce qui pourrait marcher.

Alors aujourd’hui, si on ne peut toujours pas savoir si les médecins se sont soignés et avec quoi, on en connaît au moins le résultat précis avec le recul, et le résultat est impressionnant. L’adage veut que les cordonniers soient les plus mal chaussés, les médecins font exception. Si la population française et mondiale a connu une mortalité covid de 0,2 %, et connaissent une surmortalité post covid importante en cours d’investigation, les médecins de France n’ont connu ni mortalité liée à la maladie, ni surmortalité post-covid, c’est même le contraire alors qu’ils auraient dû payer un plus lourd tribut. Soit ce sont des surhommes (et femmes), soit ils ont été bien traités.

LES CHIFFRES

Voici la mortalité des médecins cotisants, au nombre de 124 433 au 1 juillet 2023, population non négligeable et statistiquement significative. On constate au vu des 4 années pré-covid et des 4 années post covid que l’épidémie n’a eu strictement aucune incidence, avec même baisse moyenne des décès de 10 % !

Pour regarder ces chiffres, il faut savoir que depuis toujours la caisse établit ses statistiques du 1 juillet au 30 juin de l’année suivante. Ainsi les 167 décès de 2023, ne sont pas ceux du 1^er janvier au 31 décembre 2023, mais du 1^er juillet 2022 au 30 juin 2023. Ainsi 2020 n’englobe que la première vague de 2020, les suivantes sont sur 2021 qui en aura vu 3.

Ces chiffres sont bruts et non lissés : on pourrait penser que 2020 a vu 30 décès de plus dus au covid, mais 2019 est une année exceptionnelle. Si on prend la moyenne des 4 années précédentes (2016-2019), soit 183 décès/an, il n’y a pas eu d’augmentation avec 179 décès en 2020. Ceci sur la mortalité globale, car on ne peut nier quelques décès covid, mais pas plus que toute autre cause de décès, car sans aucune incidence sur cette mortalité globale.

Même si l’on admet 23 décès supplémentaires recensés par la CARMF fin juin 2020 (« du » ou « avec » le covid… ), 23/124 000, cela fait donc 0,018 % de mortalité, soit 10 fois moins que les autres populations, et 15 à 20 fois moins si l’on tient compte de l’âge des médecins (cf infra). Aucun décès supplémentaire pour 2021, (toujours dans la moyenne des 5 années précédentes), alors que de juillet 2020 à juillet 2021 la France a comptabilisé 6 fois plus de décès covid qu’au cours du premier semestre 2020.

Au total, au 30 juin 2023, la France aura comptabilisé 168 000 décès mention covid (source Santé Publique France) pour une population de 52 millions de plus de 40 ans, soit 0,3 %. Ce taux appliqué à la population médicale active aurait dû donner 372 décès, or l’analyse des décès sur cette période ne montre pas de surmortalité. Pire la population médicale est dans une tranche d’âge où la mortalité en population générale se situe plus à 0,4-0,5 %. 7 % des actifs ont plus de 70 ans, 30 % entre 60 et 70 ans, et 25 % de 50 à 60 ans, soit près des 2/3 ont plus de 50 ans (62 %).

Les médecins ne connaissent pas non plus de surmortalité post covid ces trois dernières années. Au contraire, il y a baisse de la mortalité globale de 11 % (166 décès en moyenne pour 2021-2023, contre 187 décès en moyenne pour 2016-2020).

D’autres éléments sont à préciser :

Y a-t-il baisse de la population médicale pouvant expliquer en partie une baisse de la mortalité ? Non. 123 144 cotisants en 2016, 124 433 en 2023.

Y a-t-il un rajeunissement des médecins pouvant expliquer en partie une baisse de la mortalité ? Non. Âge moyen des décès en 2016 : 60,4 ans, 2023 : 61,2 ans. Par contre âge moyen des cotisants en 2020 : 53 ans, en 2023 : 51,5 ans.

Précisons également que ces chiffres concernent les médecins actifs cotisants. Les médecins retraités actifs ne sont pas dans cette cohorte, et nous n’avons malheureusement pas le décompte des décès dans cette catégorie. Il y a juste en 2020 que la CARMF signale en fin de période (juin 2020) 3 décès covid pour 12 598 retraités en activité, soit 0,024 % de décès pour un âge moyen de près de 71 ans, soit encore 30 fois moins pour la tranche d’âge équivalente dans la population nationale. En 2023 il y avait 13 074 médecins en cumul retraite/activité (âge moyen 71,7 ans).

Les médecins retraités ont-ils été autant touchés que la population générale ? Non. De 1 502 décès sur 62 490 retraités en 2016, soit 2,4 %, on passe à 2 052 décès en 2023 sur 89 361 retraités, soit 2,3 %. Moyenne 2016-20219 = 2,4 % ; moyenne 2020-2023 = 2,4 %. Âge moyen des retraités : 73,3 ans en 2016, 74,3 ans en 2023. Âge moyen au décès des retraités : 83,5 ans en 2016, 84 ans en 2023. Les médecins retraités vivent plus vieux, meurent plus tard, la dernière crise n’a eu aucune incidence sur cette population.

TRÊVE D’HYPOCRISIE

Non les médecins ne sont pas des surhommes, ce sont des gens comme vous et moi, ni plus solides, ni plus fragiles. Pour expliquer pourquoi les médecins ont eu 10 à 20 fois moins de décès que prévu, arrêtons de nous voiler la face, regardons les choses en face et cessons toute hypocrisie. Nous savons ce qu’ont fait les médecins : ils ne se sont pas laissés mourir sans traitement, ils ne sont pas bêtes et ne sont pas non plus des anges.

Croyez-vous vraiment qu’en cas d’infection, ils n’ont rien pris sinon du Doliprane, attendant d’appeler le Samu quand cela allait mal, et qu’ils ont demandé à un collègue de les mettre au Rivotril sans rien essayer avant si cela tournait mal ? Soyons sérieux. Chacun y est allé de sa petite recette et il est regrettable que les autorités aient volontairement empêché que l’on sache qui a pris quoi, afin que la population ne puisse bénéficier d’aucun traitement possiblement efficace. On s’en doutait à la lecture du livre d’Agnès Buzyn, mais Patrick Pelloux a été très clair : ils ont tous pris de l’hydroxychloroquine.

J’ai un ami médecin qui devrait être mort aujourd’hui s’il avait suivi les consignes gouvernementales, du « Conseil scientifique », de l’Académie de médecine et de bien d’autres qui vous veulent du bien (qu’ils disent !). Il cochait 7 cases concernant les facteurs de risques, tous au maximum. Entre autres : 80 ans lorsqu’il a été contaminé, obèse 129 Kg, hémiplégique en fauteuil roulant depuis des années, hypertendu, diabétique. Sous Doliprane, c’était la mort certaine. Une fois le résultat positif reçu, il a pris Ivermectine (que je lui ai conseillé), Hydroxychloroquine (que son cousin urgentiste lui a conseillé, ni lui ni moi n’étions au courant des 2 conseils) et Azithromycine.

Il s’en est très bien sorti, et si vous ne me croyez pas, son dossier est consultable à l’Hôpital de jour du HUG de Genève où il a passé 24 heures. Fidèle correspondant quand j’étais en activité, pilier qui m’a secondé dans l’aventure SOS Retraite m’ayant porté à la présidence de la caisse de retraite, 84 ans et toujours là, je lui dédie ce billet. Il a montré qu’il ne faut jamais baisser les bras. Par contre sa femme, avec un seul facteur de risque (problèmes pulmonaires), contaminée 24 heures plus tard, elle a refusé ces traitements (médecin CNRS, des bêtises ces traitements,..), et a passé 3 semaines en réanimation et 3 mois à l’hôpital, sortant sous oxygène. Elle ne doit d’être en vie que grâce au refus d’intubation et parce qu’un autre cousin a fait arrêter une sédation mise en place. Ce couple fait la démonstration que se contenter de Doliprane, inefficace rappelons le, peut être très dangereux, et qu’il y a d’autres options efficaces, même dans les pires cas.

Quand on traite, même dans les pires cas, cela marche. Les mêmes résultats ont été obtenus dans les ehpads sur des populations à risques, et il n’y a aucune publication négative sur cette population traitée.

Même chose pour la surmortalité constatée dans le monde entier, en cours d’investigation, avec comme seule cause commune avancée par certains : les vaccins. Population vaccinée à 100 % de vaccinés et aucune surmortalité constatée chez les médecins, contredisant cette hypothèse. Alors là encore, ne nous voilons pas la face. Je ne dis pas qu’ils ont fait semblant de se vacciner, et si c’est le cas combien l’ont fait, personne n’en sait rien et n’en saura rien, je constate simplement que, le cas échéant, ils étaient les mieux placés pour le faire. Après chacun peut penser ce qu’il veut.

Ils étaient aussi les mieux placés pour savoir qu’il y avait des risques. J’en veux pour preuve ce qui s’est passé au Conseil de l’Ordre des Médecins de la Moselle au tout début des vaccinations. J’ai entre les mains des mails envoyés par cet Ordre aux professions de santé.

Ils avaient organisé une première séance de vaccinations pour les professions de santé, un succès, 500 vaccinés avec Pfizer. Ils ont donc voulu récidiver, en proposant début février 2021 une nouvelle séance, prévue pour 500 personnes, l’ARS leur délivrant cette fois de l’Astra Zeneca.

Mail du 16 février 2021 :

« Mon précédent mail vous proposait une nouvelle campagne de vaccination organisée par votre conseil les 6 et 7 mars prochains, avec le vaccin ASTRA ZENECA.

On ne peut pas dire que ce vaccin a rencontré un franc succès puisque seules quarante inscriptions nous sont parvenues.

Par contre, le passage de Mr VERAN à Metz il y quelques jours a semble-t-il permis de débloquer certains stocks de vaccins.

Nous vous proposons donc aux mêmes dates de vous vacciner au siège du conseil avec le vaccin PFIZER.

Nous ouvrons cette vaccination aux médecins mais aussi aux conjoints et au personnel des cabinets, infirmières. »

Mail du 17 février 2021 :

« Nous avons dépassé notre capacité à vacciner en à peine 24 heures. Merci de ne plus envoyer vos demandes d’inscription car nous ne pourrons pas les prendre en compte. »

Mail du 18 février 2021 :

« Hier soir nous avons eu confirmation de notre dotation… nous disposerons d’environ 500 doses de vaccins Pfizer, et nous aurons aussi le même nombre de doses à J21. »

C’est la preuve que les médecins savaient dès les premières semaines ce qu’ils injectaient aux patients, n’en voulant pas pour eux-mêmes. Les vaccins refusés par les médecins (AstraZeneca), car présentant des risques, ont donc été réservés aux patients. Tout ceci organisé par les garants et la police de l’éthique médicale : l’Ordre des médecins, l’ARS, et semble-t-il sur intervention d’Olivier Véran, cité dans le mail de l’Ordre, pour inverser les vaccins.

Pour ces vaccins, ils savaient qu’il y avait des risques, ont-ils tous pris ces risques ? Cela ne se voit pas dans les chiffres, ou alors c’est qu’il n’y avait strictement aucun risque. Mais alors, quelle est donc cette nouvelle épidémie masquée, responsable de surmortalité et de sous-natalité, dont la profession médicale est naturellement protégée ?

À vous de vous faire votre propre opinion, tous les chiffres sont disponibles, vérifiables ICI. Ils démontrent que sur une population âgée de 210 000 personnes (actifs + retraités), avec 4 ans de recul, le covid traité n’est pas plus méchant qu’une bonne grippe.

Supers médecins : insensibles au covid et indemnes des potentiels effets secondaires des vaccins Lire la suite »

Le contexte médical occidental en 2023 – Partie I

Actualité Grelive / 26 septembre 2024

Première partie (sur trois parties) de la présentation du contexte médical occidental actuel et de l’urgence qu’il y a à s’intéresser à la diététique, à la médecine et à la pharmacopée chinoises.
Par Patrick Ledrappier, Président co-fondateur de Libre Consentement Éclairé
Retrouvez les autres parties et vidéos sur la chaîne Médecine et Diététique Chinoises

Le contexte médical occidental en 2023 – Partie I Lire la suite »

L’Ivermectine pourrait vaincre la résistance à la chimiothérapie des turbo cancers causés par les vaccins à ARNm

Actualité Grelive / 26 septembre 2024

Note : le partage de cet article n’a qu’une valeur informative. Une exploration plus approfondie de son propos est laissée à l’appréciation du lecteur.
Traduction : Translate Web Pages
Source

Un oncologue, chercheur en cancer et auteur a récemment partagé une étude selon laquelle les turbo-cancers résistants à la chimiothérapie causés par les vaccins à ARNm du coronavirus de Pfizer et Moderna Wuhan (COVID-19) peuvent être vaincus par l’ivermectine, un médicament antiparasitaire controversé connu pour atténuer les symptômes de virus tels que Comme le coronavirus. Les autorités sanitaires ont démenti cette information et n’ont pas autorisé ni approuvé son utilisation chez l’homme à cette fin.

Dans un bulletin d’information Substack, le Dr William Makis a cité un article de 2020 (par Juarez et al) sur les effets antitumoraux de l’ivermectine à des concentrations cliniquement réalisables où il s’est avéré qu’elle soutenait son développement clinique en tant que médicament anticancéreux repositionné.

Selon l’étude, à une dose humaine de deux mg/kg, l’ivermectine peut avoir des effets anticancéreux tels que l’arrêt du cycle cellulaire (inhiber la prolifération), l’inhibition préférentielle des cellules souches cancéreuses, la synergie avec plusieurs médicaments de chimiothérapie et l’inhibition de la croissance tumorale. dans un modèle murin de cancer du sein.

L’ivermectine a été testée à deux mg/kg/jour, ce qui correspond à une concentration in vitro d’environ 5 µM. Ils ont découvert que le médicament s’attaque aux cellules souches cancéreuses, qui ont tendance à être résistantes à la chimiothérapie.

« L’ivermectine a un effet de déplétion préférentiel sur la population de cellules souches cancéreuses », ont inclus les auteurs dans la recherche. « Nous avons observé que parmi toutes les lignées cellulaires évaluées, une diminution de la viabilité cellulaire et de la clonogénicité est plus évidente dans les cellules cancéreuses que dans leur population parentale. »

Il a également révélé que les lignées cellulaires cancéreuses les plus sensibles étaient celles de l’ovaire, du sein, du glioblastome (cerveau), du poumon, du côlon, du carcinome épidermoïde utérin (SCC), du cancer hépatocellulaire, du sein triple négatif (TNBC), du pancréas et de l’endomètre.

Pendant ce temps, les moins sensibles étaient l’ostéosarcome, l’estomac et le mélanome.

De plus, selon l’étude, les lignées cellulaires de lymphome et de leucémie semblent être plus résistantes à l’ivermectine, mais le médicament a un impact significatif sur la capacité de ces cellules à former des colonies. (Connexe : l’ivermectine peut « tuer les cellules cancéreuses » et stimuler la réponse immunitaire, suggèrent les experts de la santé .)

Makis a en outre souligné qu’il s’agissait de la première étude qu’il avait vue qui avait testé jusqu’à 28 types de cancer avec l’ivermectine.

« Pas étonnant que cela soit caché au public », a-t-il commenté.

NOUVEL ARTICLE : IVERMECTINE Testé contre 28 types de cancer – quels cancers étaient les plus sensibles à l’ivermectine ? Lesquels étaient les moins sensibles ?

Un groupe de recherche du Mexique a étudié l’ivermectine dans le cancer

Article : 2020 (Juarez et al) – Effets antitumoraux de l’ivermectine sur le plan clinique… pic.twitter.com/xWhgEBa1uv

– William Makis MD (@MakisMD) 26 août 2024

La FDA a supprimé les publications sur les réseaux sociaux décourageant l’utilisation de l’ivermectine pour le COVID-19, mais les médias grand public semblent avoir manqué cela.

En mars dernier, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté de supprimer définitivement ses publications sur les réseaux sociaux exhortant les gens à éviter d’utiliser l’ivermectine pour le COVID-19.

L’une des pages que l’agence a supprimée était une page qui disait : « Dois-je prendre de l’ivermectine pour prévenir ou traiter le COVID-19 ? Non. » Il a également supprimé des messages, dont un qui disait : « Vous n’êtes pas un cheval. Tu n’es pas une vache. Sérieusement, vous tous. Arrêtez ça.

Cette décision a été prise à la suite d’un procès avec règlement déposé auprès d’un tribunal fédéral du Texas qui a ordonné à l’agence de supprimer une autre page intitulée « Pourquoi vous ne devriez pas utiliser l’ivermectine pour traiter ou prévenir le COVID-19 dans les 21 jours ».

L’article indiquait que l’ivermectine n’était ni autorisée ni approuvée pour prévenir ou traiter le COVID-19 chez les humains ou les animaux. Il affirme également que les preuves ne soutiennent pas l’efficacité de l’ivermectine contre le coronavirus.

Le 2 juin 2022, les docteurs Paul Marik, Mary Talley Bowden et Robert Apter ont intenté une action en justice contre la FDA et son secrétaire Robert Califf, ainsi que contre le ministère de la Santé et des Services sociaux et son secrétaire Xavier Becerra. Ils ont accusé la FDA de s’immiscer dans leur capacité à exercer la médecine. Le procès a d’abord été rejeté au motif que la FDA jouissait d’une « immunité souveraine ». Cependant, la Cour d’appel américaine du cinquième circuit a annulé la décision du tribunal inférieur, déclarant que « la FDA n’est pas un médecin » et que « même des doses de conseils médicaux personnalisés de la taille d’un tweet dépassent l’autorité statutaire de la FDA ».

L’ivermectine est approuvée depuis longtemps pour une utilisation chez les animaux et les humains. Chez l’homme, le médicament est recommandé pour traiter les infections parasitaires telles que la cécité des rivières, l’infestation par les vers filiformes, l’éosinophilie tropicale, l’infestation par les ascaris, les trichures, la filariose (également appelée éléphantiasis) et la loase.

Sur X, anciennement Twitter, le Dr Mary Talley Bowden a écrit : « Cette affaire historique crée un précédent important en limitant la portée excessive de la FDA dans la relation médecin-patient. »

De plus, le candidat indépendant à la présidentielle, Robert F. Kennedy Jr, a déclaré dans un tweet : « La FDA a un parti pris contre de nombreuses thérapies génériques et/ou naturelles à faible coût et à faible potentiel de profit. Serait-ce dû au fait que la moitié de son financement provient de Big Pharma ?

L’ivermectine n’est pas un cas exceptionnel. La FDA a un parti pris contre de nombreuses thérapies génériques et/ou naturelles à faible coût et à faible potentiel de profit. Serait-ce dû au fait que la moitié de son financement provient de Big Pharma ? https://t.co/LxpqLuvb6A

– Robert F. Kennedy Jr (@RobertKennedyJr) 22 mars 2024

Le politicien australien Craig Kelly a également qualifié la FDA de « corrompue », déclarant qu’elle avait « du sang sur les mains ».

Rendez-vous sur Cancer.news pour plus d’histoires similaires à celle-ci.

Les sources de cet article incluent :

Makismd.substack.com

HindustanTimes.com

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“Débarrassez-vous de vos téléphones portables maintenant”

Lire ailleurs / 26 septembre 2024

Le message d’Arthur Firstenberg relayé par l’association Robin des Toits.
https://www.robindestoits.org/

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60 % des jeunes atteints de myocardite induite par le vaccin COVID ont présenté des lésions cardiaques 6 mois plus tard

Lire ailleurs / 24 septembre 2024

Les critiques ont déclaré que les auteurs de l’étude financée par la FDA ont minimisé la gravité de leurs conclusions. Même de petites zones de dommages invisibles à l’IRM cardiaque pourraient exposer les vaccinés vaccinés à risque d’un futur arrêt cardiaque, a déclaré un cardiologue à The Defender.

Lire l’article

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Vaxxed unvaxxed

Actualité Grelive / 22 septembre 2024

Une compil d’études comparatives réalisées par le CDC en 1999 sur l’état de santé des enfants vaccinés et non vaccinés (tous types de vaccins). Cachés au public, les résultats désastreux de ces études ont pu être obtenus par le biais d’une requête FOIA il y a plusieurs années grâce à Robert F. Kennedy Jr. et à Children’s Health Defense.

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Libertés sous surveillance – Chronique d’une dictature vaccinale annoncée

Actualité Grelive / 22 septembre 2024

Bonjour à tous, à l’occasion de la sortie de son livre Libertés sous surveillance, nous vous invitons à rencontrer le Dr Jean-Pierre Eudier à Grenoble le mardi 24 septembre à 18 h 30 à la Vina, 12 place Notre-Dame. Participation libre, réservation conseillée, nombre de places limité.
https://www.decitre.fr/livres/libertes-sous-surveillance-9782874342257.html

Qui peut rationnellement croire qu’au mois de mars 2020, l’immense majorité des médecins et chercheurs les plus diplômés, dépourvus de conflits d’intérêt et au service de la santé publique depuis longtemps, aient soudain été frappés de complotisme et d’obscurantisme… alors que les firmes pharmaceutiques les plus condamnées de notoriété publique, alliés à des membres de gouvernements incompétents sur le sujet et en proie en de nombreuses affaires, avec quelques médecins de plateaux sur des chaines privées ou publiques financées et contrôlés par ces mêmes gouvernements ou industries, secondés par des cabinets de conseil, des agences de presse subventionnées et des fact checkers post adolescents ignorant tout du sujet… soient soudain devenus le modèle de l’expertise, de la vertu et du désintéressement? Et cela en enfermant, distanciant, masquant, vaccinant, censurant, et punissant d’amendes des millions d’individus, et en réalisant les plus gros profits de leur histoire?

Quatre ans et demi après la froide et folle politique sanitaire d’un gouvernement qui n’a cessé depuis de confirmer ses dénis de démocratie et d’écologie et ses conflits d’intérêt au profit des plus riches, il est plus que jamais temps de réagir par la libération de la parole. Le professeur Perronne, longtemps en charge de la santé publique française et internationale dans les plus hautes instances, blanchi devant l’Union Européennes de toutes les accusations subies, vient de publier un nouveau livre où il fait le récit des mirages qui furent les siens en raison d’un vaste système de corruption mêlant industrie pharmaceutique, médecins, cadres de santé, médias, hauts fonctionnaires.

Il appelle à agir, à ne pas accepter la fatalité de l’effondrement de la santé et de la démocratie, à l’heure, ajoutons-le, où les obligations vaccinales telles que Gardasil et Beyfortus, continuent à se multiplier, montant à 13 ou davantage encore le nombre des vaccinations imposées aux enfants dans les premiers mois de leur vie, dans l’absence d’évaluation des effets cocktails inévitables et l’explosion de l’épidémie d’autisme infantile.

https://www.decitre.fr/livres/le-reveil-4-ans-apres-9782813229830.html#resume

Le Dr Jean-Pierre Eudier, né en 1948, est le président d’honneur de la Ligue Nationale pour la Liberté des Vaccinations, fondée en 1954, et président du European Forum for Vaccine Vigilance, fondé en 1999.

Il était chirurgien dentiste à Kincshasa, RD du Congo, en 1982, lorsqu’éclata la crise du SIDA, suite à une campagne massive et inefficace de vaccination contre la variole, qui déclencha en revanche le virus dormant du SIDA, comme le démontrèrent toutes les statistiques internationales comparant l’étendue des vaccinations et celle de la propagation du SIDA (pj) Un documentaire récent d’Arte, Des vaccins et des hommes, 2022, a confirmé l’inutilité des vaccinations de masse, avec le cas d’école précisément, de la variole.

Ancien humanitaire en Afrique où il a voyagé ou oeuvré dans une cinquantaine de pays, Jean-Pierre Eudier est au coeur des questions vaccinales depuis plus de 40 ans, en contact avec toute la réalité du phénomène, des lobbies pharmaceutiques aux victimes directement brisées par les vaccinations, en passant par les journalistes d’investigation et lanceurs d’alerte, les avocats, les médecins et chercheurs dissidents les plus renommés, et quelques politiques de bonne volonté, et cela à l’échelle internationale. Il a également bien connu la députée européenne et figure de l’écologie Michèle Rivasi dont le dernier post Facebook dénonçait une fois de plus les contrats entre Pfizer et l’Union Européenne décidés par un SMS d’Ursula von der Leyen dont le mari travaillait avec la firme américaine.

En vous remerciant,

François-Marie Périer

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Pr. PERRONNE « APPRENDRE À DÉSOBÉIR »

Films et vidéos / 18 septembre 2024

Une interview de Christian Perronne par BAM :
De passage à Bruxelles pour son nouveau livre, Le Réveil, 4 ans après, le Pr. PERRONNE nous a étonnés. Nous connaissions son humanité, nous découvrons son âme de rebelle grandissante. CHAPITRAGE : 0:00 Comment la crise a changé le Pr. Perronne : de la naïveté envers le système auquel il participait, à la prise de conscience 8:14 Dictature de l’#OMS 10:30 Quelles prochaines peurs fabriquées ? #mpox #viruxX #grippeA = #H5N8 #H5N1 13:57 Destruction de la médecine 1) Constat : – Médecins éradiqués – Hôpital attaqué – Données vendues à #Gates #Microsoft – Budget de la Sécu détourné 20:11 Destruction de la médecine 2) Solutions pour l’empêcher : – Nationaliser la #Pharma ? – Réhumaniser l’enseignement de la médecine ? – S’affranchir du diktat des études randomisées, trop souvent truquées ? 29:50 Prises de conscience : 30:08 Illégalité au sein des institutions 31:07 Dangers des #vaccins #ARNm actuels et futurs, #surmortalité, #turbocancers, #infertilité 34:13 Défaites & victoires #APHP #ConseilDeLOrdre 37:35 Résister, s’unir, apprendre à désobéir

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La guerre biologique et ses armes : SARS-CoV2, Spike, injections expérimentales | Typhaine Pinsolle

Films et vidéos / 16 septembre 2024

Pour Tribune Libre, le 26 juillet 2024, Stéphanie Reynaud s’entretient avec le Dr Typhaine Pinsolle, docteur en microbiologie, spécialisée en résistance bactérienne aux antibiotiques : elle nous parle des armes biologiques qui permettent de mener ces guerres invisibles dont les coupables sont plus difficilement identifiables que dans une guerre « classique », du SARS-CoV2, de la protéine Spike, des injections géniques expérimentales, de l’obligation d’injection pour les militaires envoyés en opérations extérieures (OPEX).

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Pétition pour libération Reiner Fuellmich

Actualité Grelive / 16 septembre 2024

L’avocat allemand Reiner Fuellmich est aujourd’hui un prisonnier politique, victime d’une procédure totalement abusive. Organisée avec l’aide de ceux qu’il pensait impliqués à ses côtés dans le même combat pour décortiquer le délire totalitaire du covid.
Il subit en prison un traitement extrêmement dur et atypique de la part des autorités allemandes. Les forces de l’ordre allemandes font de Fuellmich un exemple, apparemment pour dissuader d’autres de parler au monde, comme il l’a fait, des crimes odieux contre l’humanité qui ont eu lieu pendant la crise mondiale du COVID. Fuellmich est détenu indéfiniment à l’isolement pour envoyer un message clair à tous ceux qui osent révéler la vérité et exercer leur droit à la liberté d’expression.

Pour signer la pétition : https://www.thepetitionsite.com/takeaction/862/845/312/

Lire également l’article : https://www.francesoir.fr/politique-monde/declaration-de-reiner-fuellmich-la-procedure-penale-me-visant-est-un-pur-simulacre

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37910 cas où le patient est décédé suite à une injection « vaccinale » covid (source : National Vaccine Information Center)

Actualité Grelive / 14 septembre 2024

Des données sans commentaire… Utiliser Google Trad pour avoir la page en français.

https://medalerts-org.translate.goog/vaersdb/findfield.php?TABLE=ON&GROUP1=AGE&EVENTS=ON&VAX%5B%5D=COVID19&VAX%5B%5D=COVID19-2&DIED=Yes&_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=fr&_x_tr_hl=fr

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L’inquiétante histoire des vaccins

Actualité Grelive / 14 septembre 2024

Ce livre nous concerne tous ! Profitant de la crise du Covid-19, la médecine foule au pied le plus grand de nos principes républicains : la liberté !
Marc Menant démonte dans ce livre coup de poing les travers de cette médecine en reprenant son histoire et en dénonçant ses impostures !
Quel bouleversement nous vivons ! Antivax ou pro Vax, ce livre nous concerne tous.
La médecine a profité de la crise du Covid-19 pour s’arroger le principe le plus noble, le plus fragile et le plus emblématique, celui de notre » liberté « . Au nom de la science, elle lui a substitué celui de la » santé publique. »
Tous se sont rendus coupables d’un délit d’illusion de bonne santé.
Délit évitable par la vaccination qui – garantissent certains infectiologues – force le système immunitaire à la production de l’indispensable, stock d’anticorps.
Vous allez découvrir pourquoi seule l’histoire des vaccins depuis Pasteur peut nous aider sur ce débat au cœur de nos vies.
Une éclairante et nécessaire histoire d’éminents chercheurs et de leurs impostures dûment établies, dont la première, celle du légendaire, du mythique Pasteur ! Car tout commence avec lui.

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Les dessous de l’inauguration par Macron d’une méga-usine de vaccins Sanofi…

Films et vidéos / 12 septembre 2024

Avec Alexandra Henrion-Caude Scientifique, chercheur, spécialiste de l’ARN, fondatrice de l’Institut de Recherche SimplissimA, auteur de : “Les Apprentis sorciers, tout ce que l’on vous cache sur l’ARN Messager” (éditions Albin Michel), Directrice de l’Inserm retraitée.

Voir également cette vidéo de juin 2024 : Les vaccins Astra Zeneca et Sanofi retirés du marché : à quoi faut-il s’attendre ?

Les dessous de l’inauguration par Macron d’une méga-usine de vaccins Sanofi… Lire la suite »

Moderna confirme que les vaccins à ARNm contre la COVID causent le cancer

Lire ailleurs / 12 septembre 2024

Moderna a admis que son vaccin à ARNm COVID provoquait le CANCER après que des milliards de fragments d’ADN aient été trouvés dans les flacons de l’injection dangereuse.

La révélation a été faite après que le Dr Robert Malone a récemment fait une comparution lors d’une audience sur les « blessures causées par les vaccins contre le COVID-19 » dirigée par la députée Marjorie Taylor Greene (R-Ga.), au cours de laquelle il a révélé comment le brevet de Moderna montre que son (COVID -19) Les flacons de « vaccins » contiennent des milliards de fragments d’ADN et d’autres contaminants liés aux malformations congénitales et au cancer.

Lors de l’audience, le Dr Malone a expliqué comment Moderna reconnaît dans son brevet que l’ARN est préférable à l’ADN dans les vaccins en raison des risques encourus, mais que l’injection d’ARNm de l’entreprise, qui a été administrée à des dizaines de millions de personnes, est contaminée par le dernier.

«Moderna possède un brevet sur l’utilisation de l’ARN pour les vaccins», a déclaré le Dr Malone. «Et en cela, Moderna reconnaît explicitement que l’ARN est supérieur à l’ADN à des fins vaccinales en raison de problèmes, notamment la possibilité d’une mutagenèse insertionnelle qui pourrait conduire à l’activation d’oncogènes ou à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.»

« La FDA dit qu’elle n’est au courant d’aucune préoccupation, mais Moderna, dans son propre brevet, expose exactement les mêmes préoccupations qui existent concernant l’ADN dans la mutagenèse insertionnelle et la génotoxicité.

« Moderna le sait : l’ADN est un contaminant. Il est laissé dedans à cause de la façon dont ils le fabriquent… ils utilisent l’ADN pour fabriquer de l’ARN, puis ils dégradent l’ADN, puis ils doivent purifier l’ADN dégradé pour l’éloigner de l’ARN, et le processus qu’ils utilisent n’est pas si bon. .»

Moderna ADMET que la contamination de l’ADN peut conduire au cancer

• Moderna possède un brevet qui reconnaît que l’ARN est préférable à l’ADN dans les vaccins en raison des risques de mutagenèse insertionnelle, qui pourrait activer des oncogènes ou inhiber des gènes suppresseurs de tumeurs, a expliqué le Dr @RWMaloneMD .

• Un nouveau… pic.twitter.com/EEAybZgrRZ
– Le renard vigilant 15 novembre 2023

Le vaccin d’ARNm de Pfizer contre le COVID est également contaminé par des fragments d’ADN cancérigènes

Des scientifiques des États-Unis et du Canada ont pu mettre la main sur des flacons non ouverts du vaccin COVID de Moderna, avec une chaîne de traçabilité claire, et les échantillonner. C’est leur expertise, juste pour être clair : ils effectuent un séquençage approfondi des échantillons et transmettent leurs conclusions pour le bien public.

Ce qu’ils ont découvert, c’est un grand nombre de fragments d’ADN dans la préparation d’ARN, auxquels ils ont appliqué des outils de reconstruction standard pour voir à quoi ressemblaient les ADN plasmidiques circulaires – d’ailleurs, rien de tout cela n’a été divulgué au public.

La documentation suggère qu’il existe certaines séquences d’ADN présentes dans les flacons qui ne sont normalement pas autorisées dans tout ce qui est destiné à l’homme, «dont le moindre n’est pas un gène de résistance aux antibiotiques», a expliqué le Dr Malone.

«Ils incluent ces séquences du virus simien 40 – pas le virus entier, mais des séquences promotrices hautement actives – ce qui est exactement ce que la FDA, dans ses anciennes réglementations, disait qu’il fallait éviter car cela confère encore plus de risque de mutagenèse insertionnelle.»

Il s’avère que l’injection d’ARNm de Pfizer pour le COVID contient les mêmes contaminants. La documentation a été fournie par la société aux régulateurs aux États-Unis, en Europe et au Canada. Ces régulateurs ont supprimé la petite mention concernant les séquences SV40 dans une tentative apparente de la cacher au public.

«La FDA n’a pas pris les séquences d’ADN brutes, n’a pas reconstruit ces cartes plasmidiques et ne les a pas examinées elle-même», a précisé le Dr Malone. « Ils ont simplement pris pour acquis ce que Pfizer leur avait donné. Et maintenant, tout cela est révélé grâce à ce que ces chercheurs ont découvert.

Les hauts responsables de Moderna et de Pfizer devaient être au courant, a déclaré le Dr Malone, les conséquences potentielles pour les personnes vaccinées étant « tout ce qui est associé à des dommages à l’ADN, c’est-à-dire que les malformations congénitales et le cancer sont les plus notables ».

Source

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Holitime : une nouvelle plateforme de prise rendez-vous dédiée aux soins alternatifs

Actualité Grelive / 11 septembre 2024

Holitime est une plateforme de prise de rendez-vous dédiée aux professionnels du bien-être, promouvant les pratiques holistiques et facilitant l’accès aux soins naturels.
Crée par les développeurs de Crowdbunker et Quartier Libre est encore dans sa période de lancement et s’adresse à tous les praticiens de soins alternatifs (qui peu à peu sont évincés de plateformes traditionnelles comme Doctolib) et bien-sûr à leurs patients.
https://holitime.org/

L’interview des créateurs

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Polio à Gaza, un virus dérivé de la souche vaccinale SABIN

Lire ailleurs / 11 septembre 2024

Le vaccin Sabin est un vaccin poliomyélitique vivant atténué, développé par le médecin américain Albert Sabin. Ce vaccin est trivalent, ce qui signifie qu’il protège contre les poliovirus types 1, 2 et 3, et est administré par voie orale. Abandonné depuis plus de 30 ans dans les pays riches il a continué à être utilisé dans les pays pauvres et il est à l’origine de variants dangereux comme à Gaza.

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De la médecine à la naturopathie, interview sans filtre du Dr Pablo Buono

Films et vidéos / 11 septembre 2024

Le Dr Pablo Buono a quitté la France pour exercer la médecine en Suisse et redonner à cet art toute la place qu’il mérite pour soigner ses patients. Loin des dictats du Conseil de l’Ordre des médecins, il développe son approche empirique mêlée de médecine fonctionnelle et de médecine naturopathique. Il nous livre au micro de Nexus son analyse et ses conseils pour une santé holistique loin des censeurs et de Big Pharma.

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Présentation du livre « Un autre regard sur le covid-19 » par Dominique Labbé

Actualité Grelive / 10 septembre 2024

Une conférence dédiée aux personnes suspendues, à un moment ou un autre, entre septembre 2021 et mai 2023. Elles ont été plus de 100 000 à être privées de revenus, stigmatisées par l’État, la justice, les médias, le corps médical, l’université et ignorées par l’opinion. Elles nous ont montré la voie de la résistance. Elles ont sauvé l’honneur du pays.

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